De la chronobiologie à la chrononutrition : le bon aliment au bon moment

Que ce passe t-il si nous manquons de lumière ? Synonyme d’éveil pour l’organisme en activant un ensemble de mécanismes biologiques, la lumière permet la remise à l’heure de notre horloge biologique, la synchronisant en permanence sur un cycle de 24 heures, le rythme circadien. C’est le principal et le plus puissant synchronisateur¹. Les troubles du rythme circadien sont associés à de nombreuses maladies. L’étude des rythmes biologiques, domaine de la chronobiologie que je vous propose d’explorer aujourd’hui, nous apprend que différents facteurs peuvent contribuer à synchroniser nos horloges biologiques ou au contraire les perturber. L’horaire des repas, par exemple, s’avère en fait aussi important que la nature des aliments consommés. Ceci a donné naissance à la notion de chrononutrition et du rythme optimal des prises alimentaires pour la santé, où le microbiote est aussi un acteur très important. Le bon aliment au bon moment, à l’instar du bon médicament au bon moment, tel que mis en application par la chronopharmacologie², dans le domaine de la cancérologie notamment. Nous allons voir tout cela ensemble.

La chronobiologie connaît un regain d’intérêt depuis une dizaine d’années avec la découverte de nombreux mécanismes de régulation des horloges internes (il y en a plusieurs comme nous allons le voir) et une évaluation toujours plus précise de l’impact majeur de son dérèglement sur la santé. Les avancées en chronobiologie ont valu un prix Nobel de médecine à trois généticiens américains en 2017 pour avoir mis en évidence des gènes impliqués dans le rythme circadien de la drosophile, le mouche à vinaigre.

Presque toutes les fonctions de l’organisme sont soumises au rythme circadien, c’est-à-dire à un cycle de 24 heures, qui régule ainsi des fonctions de l’organisme aussi diverses que : le système veille/sommeil, qui fait que l’éveil est maximal du milieu de matinée jusqu’en fin d’après-midi et le sommeil est profond durant la nuit ; la température corporelle, plus basse le matin très tôt et élevée pendant la journée ; la pression artérielle ; la production d’hormones, notamment la sécrétion débutant en fin de journée de la mélatonine (hormone du « sommeil ») qui est une hormone typiquement circadienne³ ; la fréquence cardiaque, mais aussi les capacités cognitives, l’humeur ou encore la mémoire, qui se consolide pendant le sommeil nocturne⁴.

Que le rythme circadien soit perturbé et les conséquences pourront aussi bien concerner le sommeil que le métabolisme, le fonctionnement du système cardiovasculaire ou encore du système immunitaire…

La « master clock », les « oscillateurs esclaves » et la lumière

Cette horloge interne, véritable métronome de l’organisme, se trouve dans le cerveau. Précisément dans les noyaux suprachiasmatiques, deux petites structures situées à la base de l’hypothalamus, au-dessus du chiasma optique (d’où leur nom), contenant des milliers de neurones⁵.

Curieusement, notre horloge biologique ne fonctionne pas exactement sur 24 heures. Pour la majorité d’entre nous en effet, les neurones dans les noyaux suprachiasmatiques ont un rythme propre - qui persiste même en cas d’obscurité permanente - de plus de 24 heures, en moyenne chez l’homme de 24h11⁶.

L’expérience vécue par Michel Siffre en est une preuve parmi tant d’autres réalisées. Ce spéléologue, géologue et scientifique a passé, en 1962 à l’âge de 23 ans, deux mois au fond du gouffre de Scarasson dans un glacier souterrain, à 130 mètres de profondeur. Sans aucun repère temporel, hormis ceux donnés par l’individualité biologique de sa propre horloge interne, en l’absence de lumière, dans la solitude la plus absolue. Il mangeait quand il avait faim, il buvait quand il avait soif et dormait quand il avait sommeil. Très rapidement ses collègues ont constaté que son rythme veille/sommeil se décalait progressivement : ses cycles s’allongeaient chaque jour d’environ 30 minutes. Quand ses collègues sont venus le chercher à l’issue de ces deux mois d’expérience le 14 septembre à 6h30, il pensait qu’il était le 20 août à 8h !

Notre horloge biologique a donc besoin d’être remise à l’heure, resynchonisée, tous les jours et nous le faisons grâce à ce que l’on appelle, selon le terme allemand, des Zeitgebers. Ces « donneurs de temps » sont des synchronisateurs externes. Et le principal et le plus puissant, c’est la lumière, reine des synchronisateurs. Nous sommes des êtres de lumière…

La lumière est captée au niveau de la rétine par des cellules appelées cellules ganglionnaires à mélanopsine, sensibles au bleu, qui sont reliées aux noyaux suprachiasmatiques par un système nerveux différent de celui impliqué dans la perception visuelle. À l’inverse d’autres cellules dans la rétine comme les cônes et les comme les bâtonnets, ces cellules ne nous servent pas à « voir », mais jouent un rôle dans la perception de la lumière.

Le signal transmis à l’horloge interne provoque la remise à l’heure du cycle pour le synchroniser sur 24 heures. Ce même signal est aussi transmis à d’autres structures cérébrales dites « non visuelles » qui sont notamment impliquées dans la régulation de l’humeur, de la mémoire, de la cognition et du sommeil⁷.

C’est donc l’exposition à la lumière pendant la journée et l’obscurité pendant la nuit qui permet de synchroniser l’horloge biologique à la journée de 24 heures.

Les musiciens en périphérie

L’horloge interne se comporte comme un chef d’orchestre qui synchronise les autres horloges. C’est le « master clock », « l’horloge maître » par rapport aux « oscillateurs esclaves » dans les tissus périphériques. Ces nombreux musiciens que sont les horloges périphériques adaptent le rythme localement dans l’organisme. Chaque fonction biologique importante est régie par une horloge qui lui est propre, destinée à optimiser l’efficacité de cette structure locale en fonction du contexte environnemental.

Ces horloges périphériques sont régies par des gènes et ont un rôle majeur et une spécificité qui leur est propre. Elles sont présentes dans tous les organes et tissus aux fonctions essentielles : cœur, poumon, foie, muscles, reins, rétine, différentes aires du cerveau (cervelet, lobe frontal…), intestin…. Cela permet d’adapter leur activité au cas par cas, par exemple s’il y a travail de nuit, alimentation très riche ou encore activité physique intense.

Comme elles sont largement contrôlées par le chef d’orchestre, s’il vient à être lésé par exemple, c’est la cacophonie côté horloges périphériques qui se désynchronisent.

Ce phénomène de désynchronisation s’observe aussi au cours du vieillissement et dans certaines pathologies.

D’autres synchronisateurs agissent sur ces horloges périphériques comme l’alimentation, en particulier au niveau du foie, ou encore la température corporelle ou l’exercice physique, notamment pour l’horloge située dans le tissu musculaire.

Qui plus est, ces horloges communiquent entre elles. On ne sait pas encore comment précisément, mais des travaux récents ont mis en évidence, par exemple, des bouleversements de l’horloge de plusieurs organes en réponse à une alimentation riche en graisses : le métabolisme de différentes molécules se trouve bouleversé au cours de 24 heures, que ce soit dans le sérum, le foie ou le cerveau.

Quand tout se désynchronise

Différents facteurs peuvent favoriser une désynchronisation de l’horloge interne, notamment des maladies (dépression, anxiété, cancer). Une mauvaise hygiène de sommeil et de lumière (tant le manque de lumière, qu’une exposition trop importante à la lumière bleue, celle des écrans et de l’éclairage urbain) peuvent aussi être responsables ou accentuer des désynchronisations circadiennes.

Le travail de nuit, par exemple, est une vraie plaie en ce sens, couplant des changements d’exposition à la lumière et dette de sommeil. De nombreuses études ont pointé les liens entre ce type de travail et la survenue de cancers notamment. Cette étude récente par exemple : des femmes non ménopausées qui travaillent au moins 3 heures entre minuit et 5h du matin ont un risque de cancer du sein augmenté de 26%. Le travail posté figure d’ailleurs sur la liste des agents « probablement cancérogènes » du Centre international de recherche sur le cancer depuis 2007.

Une expertise collective de l’Anses confirmait en 2016 l’augmentation du risque de cancer chez les femmes exposées et allait plus loin en concluant que le travail de nuit est un facteur de risque probable de cancer en général. Elle a mis aussi en avant de nombreux autres troubles avérés ou probables tels que la somnolence, les troubles du sommeil, une altération des performances cognitives, une augmentation du risque d’obésité, de diabète de type 2, de maladies coronariennes, de dyslipidémies, d’hypertension artérielle et d’AVC ischémiques.

Quand l’heure des repas s’avère aussi importance que la nature des aliments consommés

Le rythme des prises alimentaires a un impact direct sur la santé et peut contribuer à synchroniser les horloges biologiques ou au contraire les perturber. (Une alimentation très distribuée sur 24 heures désynchronise par exemple les horloges périphériques permettant de réguler le métabolisme, en particulier au cours de la nuit. Les animaux nourris de cette façon à volonté ont davantage de troubles métaboliques que ceux qui mangent en même quantité mais à l’occasion de repas réguliers ou restreints à une partie de la journée seulement. Chez la souris, imposer cette discipline protège de l’obésité⁷.

Une association a été établie récemment entre l’heure des repas et le risque de cancer du sein ou encore de la prostate. Dans ces études, les personnes qui mangent dans l’heure précédant le coucher ont un risque accru de cancer par rapport à ceux dont le dernier repas termine plusieurs heures avant.

Vers la chrononutrition : « Mange comme un roi le matin, comme un prince le midi et comme un paysan au dîner ».

De nombreuses données accumulées au cours de ces dernières années suggèrent que l’heure des repas peut influer sur une large variété de processus physiologiques, incluant le cycle sommeil/veille, la température corporelle, les performances et la vigilance. De plus, il apparaît que l’heure des repas a un effet significatif sur la santé et peut être utilisé pour prévenir l’obésité et différentes autres pathologies métaboliques. Par conséquent, la chrononutrition se réfère à l’administration de nourriture en coordination avec les rythmes quotidiens du corps. Ce concept reflète l’idée de fondamentale qu’outre la quantité et le contenu de l’alimentation, l’heure de son ingestion est cruciale pour le bien-être d’un organisme.

L’horloge circadienne apparaît comme opérant une interface cruciale entre la nutrition et l’homéostasie, appelant à plus d’attention sur les effets bénéfiques de la chrononutrition⁸. Et le microbiote apparaît comme jouant un rôle crucial.

L’impact du microbiote est déterminé, parmi divers facteurs, par sa composition riche, variée et diversifiée comprenant des bactéries, des archées et des champignons, qui contribuent à l’homéostasie locale des différents sites qu’ils peuplent, chaque organe localement, ainsi qu’à la physiologie du système dans son ensemble à travers un nombre de voies métaboliques spécialisées et de signalisation.

Une grande partie du microbiote est localisée dans le tractus gastro-intestinal, un site qui a aussi une horloge circadienne puissante. Il a été montré que l’horloge intestinale participait aux cycles quotidiens de la digestion des aliments, ainsi que des stratégies d’adaptation aux conditions pathogènes de l’infection à Salmonella et dans la régulation des cellules interleukine-17-productionCD4+T helper (TH17) qui protègent contre les infections bactériennes et fongiques au niveau des surfaces muqueuses.

La question de savoir comment l’horloge intestinale interagit avec les voies métaboliques et le microbiote est cruciale. Est-ce que le microbiote contrôle l’horloge intestinale ou vice versa ?

L’horloge circadienne à l’intérieur des cellules épithéliales intestinales (IECs) est responsable de la production cyclique des glucocorticoïdes et est sous le contrôle endocrinien de l’axe hypophyso-surrénalien. Il a été constaté que l’horloge des IECs était profondément perturbée par l’appauvrissement du microbiote, conduisant à une altération des niveaux de corticostéroïdes et des désordres métaboliques conséquents. Ainsi, le microbiote détermine le fonctionnement adéquat de l’horloge intestinale, contribuant probablement en complémentarité avec le système cyclique de l’homéostasie.

Ce contrôle opère à travers des récepteurs (TLRs et NOD2 pour les avertis) du système immunitaire inné, dont l’expression dans les IECs est cyclique et régulée par l’horloge.

Ceci met en lumière que les changements dans la composition du microbiote induits par différents types de régimes nutritionnels peuvent réguler différemment l’horloge intestinale et ainsi influer sur l’homéostasie de l’organisme.

La composition du microbiote est soumis à des oscillations diurnes, aussi bien chez les souris que chez l’humain, et ces oscillations sont perturbées chez les souris ayant une mutation génétique dans l’horloge interne, comme dans les expérimentations de jet-lags chez l’humain.

Ainsi, la réponse à la question posée un peu plus haut est : la relation va dans les deux sens, l’un influant sur l’autre.

Ainsi, la médecine fonctionnelle et nutritionnelle nous recommande de manger des protéines avec de bonnes graisses le matin en évitant les aliments à index glycémique élevé ( pain blanc, fruits riches en sucres, fructose, jus de fruits, sucres etc ), un déjeuner complet avec encore des protéines, des légumes, et un peu de céréales complètes, à 17h la collation de fruits ou le dessert et le soir végétarien, en tous cas léger. Ceux qui veulent faire le jeûne intermittent, c'est le bon moment!

La chononutrition donc, se devra d’inclure cette donnée fondamentale, moult fois évoquée dans mes différents articles, de toujours maintenir un microbiote en eubiose, plus que jamais garant d’une bonne santé globale.

Marion Kaplan et Myriam Marino

Notes :

1 - Plusieurs synchronisateurs agissent simultanément. Le plus puissant d’entre eux est la lumière. L’activité physique et la température extérieure jouent aussi un rôle, mais leur effet est bien plus modeste

2 – La chronopharmacologie : le bon médicament au bon moment. Les oscillations circadiennes du fonctionnement de l’organisme et de chaque organe rendent l’organisme plus ou moins sensible à certains médicaments au cours du cycle de 24 heures. Pour plusieurs molécules, des études ont permis d’identifier des schémas horaires d’administration optimaux pour une tolérance maximale et une toxicité minimale. Ce concept est utilisé en cancérologie à l’hôpital Paul Brousse de Villejuif, par le Dr Francis Lévi, qui l’applique chez ses patients atteints de cancers digestifs. L’anticancéreux fluorouracile, par exemple, s’avère plus efficace et 5 fois moins toxique quand il est perfusé la nuit autour de 4h du matin, plutôt qu’à 4h l’après-midi.

Chronothérapie : se soigner à la bonne heure augmente vos chances de guérir du cancer – Interview, France Culture (2018)

3 – Sa production augmente donc en fin de journée peu avant le coucher, elle atteint son pic de sécrétion entre 2 et 4 heures du matin et ensuite, sa concentration ne cesse de chuter pour devenir quasiment nulle au matin, un peu après le réveil. Chronobiologie, Dossier réalisé en collaboration avec Claude Gronfier, Inserm, 1er octobre 2018

4 – Op. cit. 3

5 – Les noyaux suprachaismatiques contiennent chacun environ 10 000 neurones présentant une activité électrique oscillant sur 24 heures et contrôlée par l’expression cyclique d’une quinzaine de gènes « horloge ». (note : Les noyaux suprachiasmatiques régulent ensuite différentes fonctions de l’organisme grâce à des messages directs ou indirects. Ils innervent directement ou indirectement des régions cérébrales spécialisées dans différentes fonctions comme l’appétit, le sommeil ou la température corporelle. Ils entraînent en outre la production cyclique d’hormones agissant à distance, sur d’autres fonctions. Op. cit. 3

6- Je rêve de dormir, Drs José Haba-Rubio et Raphaël Heinzer, Éd. Favre Différentes expériences ont pu montrer que sans repère de temps, le cycle imposé par l’horloge interne dure spontanément entre 23h30 et 24h30 selon les individus. La moyenne chez le sujet sain étant de 24h11, op .cit.3

7 – op. cit. 3

8 - Time for Food : The Intimate Interplay between Nutrition, Metabolism, and the Circadian Clock, Gad Asher, Paolo Sassonne-Corsi, Cell, Volume 161, Issue 1, 26 mars 2015